王文营医生的科普号

原发性甲状旁腺功能亢进（Primaryhyperparathyroidism，PHPT）是一种内分泌失调，甲状旁腺过度激活产生过量的甲状旁腺激素，导致血钙显著升高。其患病率为1/1000-4/1000

    肾结石病是泌尿外科的常见疾病。无论是在美国还是在中国，大概每10个人就有1人会发生肾结石病。多种因素可导致结石病的发生，职业与肾结石病密切相关。职业因素可通过多种方式引发肾结石，特别是一些工作限制了人员及时补充水分、或是缺少足够的条件让工作人员及时排尿、或是工作环境让人员排出过多汗液造成尿量减少和浓缩。尽管职业因素对肾结石病影响的研究较难进行量化，但一些职业确实可以影响结石病的发病率。肾结石病也或多或少直接或间接提高了劳动成本，2000年，超过1%的处于工作年龄的成年人接受了肾结石病的相关治疗，约33%的患者因结石病而导致工作缺勤，每个患者平均损失19小时或将近3天的工作时间，而且需要花费上万元的治疗费用，肾结石病在职业中所造成的各种损失是不可忽视的。因此，研究职业与肾结石病的相关性也变得更加重要。   职业司机是肾结石病的高发人群。长途卡车司机不得不每天待在驾驶室内，很少有足够的休息时间，行车途中不能够随意停车排尿，长此以往会出现膀胱低收缩力和双侧肾脏结石，排尿限制所致的尿液滞留是泌尿系感染和结石形成的病因。随着当代城市交通的发展，出租车行业越来越火热，而出租车司机群体也是各种泌尿系统疾病的高发人群，越来越多的出租车司机被发现存在前列腺、膀胱和肾脏疾病，包括肾脏结石。“出租车综合征”一词就是指司机人群比其他非司机人群在主观和客观上都有更大可能患有排尿功能障碍、结石病和泌尿感染等疾病。目前认为，卫生间不足和其他原因导致的无法及时排尿以及不规律的工作和生活方式导致了“出租车综合征”的出现。而在司机人群中，女司机不能像男司机那样可以在“任何地方“解决小便问题，而使得这一问题表现得更为严重。除了排尿被工作限制，久坐会提高盆腔张力，提高局部温度，还会出现静脉充血等等对泌尿系统不利的因素。   医务人员也是肾结石病的易发人群。医务工作者因工作繁忙，饮水少，排尿少，在一些时候又不得不抑制自己排尿的欲望，很可能是导致肾结石等泌尿系统疾病高发的原因。在抑制排尿欲望时会引起膀胱扩张，长此以往会让膀胱肌肉敏感性和收缩力下降。Bendtsenel等人的研究发现外科病房护士自我报告的膀胱炎患病率为16%，而病房的其他女性为6%。在一项对梅奥诊所手术室医务人员的调查发现，与非手术室工作人员相比，手术室人员患肾结石的风险比为1.43。此外，幼儿园和小学老师，飞行员等等，在工作中不能及时补充水分和不能及时排尿的职业都是肾结石的好发人群。    高温环境下作业的工人易患肾结石病。环境温度对肾结石形成具有重要影响。居住在温度较高地区的人群患结石的几率更高，这主要因为高温环境下，人体为了散热而经皮肤蒸发了更多的水分，导致细胞外液流失而血浆渗透压增加，进一步引起垂体后叶分泌的抗利尿激素增加，最终尿液形成减少，尿液浓缩，尿液中与结石形成相关的盐类过饱和从而结晶析出形成结石。结石发病率在夏季达到高峰的季节性规律也证实了环境温度对结石形成的影响。而工作环境的温度同样会影响肾结石的发生。高温下工作比在清凉环境中进行体力劳动或者坐在办公室内的人群更易发生结石，直接暴露在高温环境下又无法及时维持正常水分摄取的户外工人结石形成风险更高。例如，部署在沙漠高温地区的士兵比寒冷地区的士兵更有可能患肾结石。在玻璃厂工作的机械师，因为要暴露在高温环境中，其尿液中尿酸浓度和比重更高，酸碱度更低，这些都会导致肾结石发生风险增加。钢铁工人有着更高的尿液渗透压，说明其尿液较为浓缩。在温暖季节或较热月份进行活动的运动员，或喜欢在夏季进行户外运动的年轻人也是肾结石病的高危人群。   宇航员也是肾结石病的高风险人群。因为在太空中工作，在没有重力的情况下，宇航员和缺乏锻炼的人群一样容易出现骨质疏松，导致高尿钙排泄和肾结石的形成，所以宇航员在太空中要保持适当的锻炼帮助减少骨钙代谢。除了上面提到的职业外，一些体力劳动强度弱，运动量小，会导致体重增加和代谢综合征的职业也是肾结石病的高风险人群。肥胖、糖尿病和血脂异常都会增加肾结石患病几率，而从事这类职业的人群由于缺乏锻炼、生活方式不规律，容易发生高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常等疾病直接或间接增加了结石风险。   总之，受到一些职业特点的影响，部分职业人员不能够及时补充水分，不能及时排尿导致肾结石病的发生。在尽可能的情况下，不同职业人群在日常工作中应注意自身健康做到常饮水多排尿，尤其是在高温环境下或主要在夏季进行工作的人员更要保持充足的水分摄入，减少憋尿，及时排尿。虽然这些建议并不容易实现，但毕竟肾结石病对职业造成的影响不可忽视。

    肾结石病是常见的泌尿系统疾病，随着现代人类生活方式的改变，其发病率也在逐渐升高，美国肾结石病的患病率在上世纪八十年代为3.2%，到2016年已达到10.1%，中国的流调数据显示肾结石病的患病率在过去三十年也从5.8%升高至10.6%。在结石发病率增长的过程中，女性发病率的增长更为显著，与其他许多疾病一样，肾结石病也受性别影响，包括结石病发病率、结石病因、结石成份、手术耐受性和并发症发生率等，本文将介绍一下肾结石病的性别差异。    肾结石患病率男性高于女性，男女比率为2~3:1，也就是说每3到4个结石患者中才有1个女性。但近些年的研究发现，男女肾结石的患病率几乎相差无几，约为1.3：1。2018年美国国家健康和营养调查中，男性肾结石患病率为11.9%，而女性也高达9.4%，近些年的增长中，女性患者占据了更大部分，提示研究性别和肾结石之间的关系是十分重要的。    肾结石总体发病率的增加比较容易理解，这与气候变化、社会发展、生活方式和饮食结构改变等因素都是密切相关的。肾结石患病率的性别差异与解剖、激素、饮食结构和遗传等因素相关，女性尿道较男性短直，易出现尿路感染，更易患感染性结石。性激素的差异也与男女肾结石发病率差异有关，雄激素更易引发肾结石，实验发现睾酮能够增加尿液中草酸和钙的排泄并且促进其结晶，男性肾结石患者雄激素受体在肾组织中表达高于非结石患者。睾酮作为雄激素的一种，可以通过雄激素受体，增加肝脏内乙醇酸氧化酶的活性，进而促进尿液中草酸钙结晶的形成。临床上还发现睾酮低下的男性患者使用雄激素替代治疗后其结石发病率也会增加，这也是雄激素促进结石生成的有力证据。与雄激素相比，雌激素的研究则较为复杂，因为女性绝经期前后身体激素水平会发生显著变化，研究显示绝经后相比于绝经前女性的结石发病率是增加的，提示雌激素在结石形成中起到一定作用。尽管针对于绝经后妇女来说，未发现接受雌激素治疗与结石的发生具有明显的负相关性，但24小时尿液成分的研究发现，接受雌激素治疗的女性尿液中钙和柠檬酸增加且伴随着草酸钙浓度的降低，提示雌激素对于防止结石形成存在潜在益处。    近年来男女肾结石在发病率和患病率差异的缩小的原因并不十分清楚，可能在过去的研究中更多女性结石未被诊断和发现，或随着女性社会地位和工作环境变化导致女性饮食结构和生活方式等改变进而导致尿路结石的发生率增加。女性更容易因肥胖问题造成结石风险增加，体重的增加、腰围的增宽等变化对女性的风险都要大于男性。女性比男性更容易受到饮食习惯紊乱的影响，例如贪食症，厌食症等，这些病症会导致结石风险增加。减肥手术也对结石形成颇有影响，部分手术术后会使肠道内营养物质的吸收发生变化，例如接受肠转流手术（Roux-en-Y）的患者很容易出现肠道内脂肪增高，而脂肪可以和钙离子结合，这就导致了肠道钙离子减少而游离草酸增多，人体吸草酸收增加，尿液中草酸也就随之增加。女性也容易出现因滥用减肥药物导致腹泻，呕吐等情况，导致体内液体丢失，尿液减少，这些因素都可促进肾结石发生，从而缩小与男性结石发病率的差距。    肾结石的结石成份也存在性别差异，尽管70-80%的肾结石为草酸钙结石，但是女性比男性更容易出现羟基磷灰石和磷酸镁铵结石，这与女性容易出现反复泌尿系感染，且感染细菌可产生尿素酶有关。尿酸结石也见于男性和女性患者，尤其是50岁以上伴有代谢综合征和尿液酸碱度偏低的患者。女性肥胖、代谢综合征和尿酸结石的逐渐增多，提高了女性结石发病率。女性更易受到饮食异常的影响，减肥药物等使用、低蛋白饮食、慢性腹泻等均可导致尿中铵的排泄增加，进而增加尿酸铵结石的形成。女性原发性甲状旁腺亢进的发生率也高于男性，而这种疾病可导致钙磷结石。而当女性处于特殊生理状态，如妊娠期时，会生成更多的1，25-二羟基维生素D，孕妇肠道钙吸收能力增强，肾小球滤过率增加，这有利于胎儿的骨骼发育，却增加了孕妇患上结石的风险。此外，妊娠期肾脏还要代偿孕妇出现的呼吸性碱中毒，这也会使尿液的碱性增加，从而促进磷酸钙结石的发生。    性别在肾结石患者治疗耐受性和并发症等方面也存在差异，女性患者对体外碎石、膀胱镜检查、输尿管支架管置入术等耐受性更好，对肾绞痛等症状更易耐受，这可能与性激素对疼痛阈值的影响有关。女性发生输尿管结石包裹的可能性高于男性，导致手术结石清除率下降和并发症发生率的增加。女性较男性结石患者更易合并泌尿系感染，更易发生严重梗阻伴感染，术后发生脓毒血症休克的比率也要高于男性，女性是结石术后脓毒血症休克的独立危险因素。    总之，肾结石病男性多于女性，激素、生活方式等因素造成肾结石病的性别差异，但男女发病率的差距在逐渐缩小，生活方式随着时间推移逐渐变化，这种变化提高了结石病的发病率，尤其是对于女性患者。

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以肝脏乙醛酸代谢相关酶异常所致的草酸钙肾结石病、肾钙质沉着为主要临床特征。PH全世界范围内发病率为1:1000000~3:1000000，但研究表明可能存在大量潜在患者。目前已知共有3种类型的PH，PH1是最常见和最严重的一型，是由编码乙醛酸氨基转移酶（Glyoxylate Amino-transferase, AGT）的AGXT基因突变引起的，大约80%的PH患者是1型，其他还包括由编码乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶（Glyoxylate/Hydroxypyruvate Reductase, GRHPR）的GRHPR基因突变导致的PH2和由编码4-羟基-2氧化戊二酸醛缩酶1（4-Hydroxy-2-Oxoglutarate Aldolase 1,HOGA1）的HOGA1基因突变导致的PH。PH患者最典型的临床症状就是早期发作肾结石病，肾钙质沉着和进行性肾功能损害，而且晚期肾功能严重损害患者由于大量草酸无法通过肾脏排出，会导致包括皮肤、心脏、骨骼在内的多种器官草酸沉积，又称系统性草酸沉积症，常常引发一系列严重并发症。所有PH中以PH1最为严重，超过50%的PH1患者最终会进展为肾衰竭，28%的PH1患者甚至在15岁之前就不得不接受透析治疗。 如何有效降低PH患者血浆和尿液草酸浓度，减缓患者肾功能损害是治疗PH的关键。时至今日，PH治疗方式仍十分有限，药物和肝移植等传统治疗方法虽然能够减缓疾病进展，减轻患者症状，但效果有限。近年来也出现了新的疗法来治疗PH，其中核糖核酸干扰（Ribonucleic Acid interference, RNAi）疗法已经取得突破性进展，以其为基础研发的用于治疗PH1的药物lumasiran已被美国和欧盟等国家正式获批上市。此外，基因编辑技术的迅猛发展让我们看到未来彻底治愈PH甚至是多数单基因遗传病的希望。 一.PH的传统治疗方式 维生素b6的早期服用和器官移植是PH的最传统治疗方法。维生素B6主要通过协助AGT运输到正确部位来达到治疗目的，维生素B6治疗PH的历史已经超过40年，早期研究认为只有G170R、I244T以及F152I等突变对维生素B6治疗敏感，但目前有报道AGXT基因多突变患者（A186V、R197Q以及I340M）也对维生素B6敏感，也有学者认为理论上大多数PH1患者都对维生素B6敏感。此外，有学者发现地喹氯铵、莫能菌素等在体外实验中具有和维生素B6相同的药理作用，但是目前并没有相关的人体试验数据，也并不清楚这些药物能否用于治疗PH。 对于PH患者，更为直接的治疗方式是器官移植，特别是对于处于肾衰期PH患者，器官移植几乎成为唯一选择。由于PH主要是肝脏相关酶缺陷导致肾脏损害为主要特征，所以目前主要的器官移植方式包括联合肝肾移植（Combined Liver-kidney Transplantation, CLKT）、次序肝肾移植（Sequentially Liver-kidney Transplantation, SLKT）、单纯性肾移植（isolated Kidney Transplantation, KT）以及预防性肝移植（Pre-emptive Liver Transplantation, PLT）。现行欧洲指南支持对ESRD期的PH患者行CLKT以及对于对维生素B6治疗敏感的PH患者行KT，并不赞成常规进行PLT。最近，Metry等对过去45年内总计1201例接受器官移植手术的PH患者进行了预后分析，结果显示CLKT与SLKT两种方式移植的患者预后并没有显著差异（10年生存率均为75.8%）；此外，虽然CLKT患者与KT患者术后15年生存率也没有体现出明显差异（分别为78%和60%），但两者移植肾的10年存活率差异十分显著（CLKT患者为87%，而KT患者仅为14%），他们的研究结果与指南推荐基本一致，CLKT和SLKT仍然是治疗肾衰期PH1患者的首选。也有学者认为PLT对于非肾衰PH1患者也是个不错的选择。虽然器官移植手术能够很大程度上改善PH患者预后，但供体紧缺、术后死亡率高以及长期服用抗排异药物等不利因素限制了器官移植手术的开展。 二．PH的新兴治疗方式 1. RNAi疗法 近年来，随着基因分子技术的发展，特别是1998年发现RNAi之后，以其为基础通过构建小干扰核糖核酸（small interfering Ribonucleic Acid, siRNA）来沉默特殊基因成为治疗众多疑难杂症的新思路，尤其是在发现N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）等高效运载体之后，利用其对肝细胞高表达唾液糖蛋白受体1的高亲和力，可实现GalNAc-siRNA共轭双链到肝脏的靶向运输，这促进了许多以肝脏为原发病灶的RNAi疗法药物的研发，其中就包括多种治疗PH的药物。Alnylam 制药公司是进入RNAi治疗领域中最早也是目前最具影响力的公司之一，该公司拥有RNAi疗法核心专利，以其为基础开发的许多药物已获批上市，其中就包括治疗PH1的lumasiran。针对PH，目前主要确定了三个靶基因，分别是编码乙醛酸氧化酶（Glycolate Oxidase,GO）的含氧酸氧化酶1（Hydroxyacid Oxidase 1,HAO1）基因、编码乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)的LDH基因以及编码羟脯氨酸脱氢酶（Hyroxyproline Dehydrogenase, HYPDH）的脯氨酸脱氢酶2（Proline Dehydrogenase 2,PRODH2）基因，沉默基因表达，从源头上抑制草酸生成，降低尿液草酸浓度，延缓肾损伤进程。 (1).以HAO1基因为靶点 HAO1基因编码的GO可将乙醇酸氧化为乙醛酸，PH1患者体内由于缺乏AGT，乙醛酸无法被其转化为甘氨酸，导致乙醛酸大量堆积，进而被LDH氧化为草酸，形成高草酸尿，若能抑制HAO1基因的表达，减少乙醛酸生成，便能有效减少尿液中草酸的浓度，缓解PH1的进展。动物实验表明GalNAc-HAO1 siRNA通过沉默实验动物体内HAO1基因可以降低包括小鼠、大鼠和非人灵掌类动物（Non-Human Primates,NHPs）在内的多种实验动物模型的尿液和血浆的草酸浓度，以4mg/kg剂量给药可降解NHPs体内99%的目标mRNA，而且在高草酸尿小鼠模型中，98%小鼠经过每周四次GalNAc-HAO1 siRNA治疗后尿草酸水平都恢复正常。尽管不同物种的乙醛酸代谢会有一些差异，但人体肝脏每天通过GO氧化乙醇酸生成至少1000mg乙醛酸，这表明GalNAc-HAO1 siRNA在治疗人类PH1上有巨大潜力。 Frishberg等进行的临床试验首次证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，经过治疗后所有PH1患者尿液草酸含量都已达到正常或者接近正常水平，且无论是健康受试者还是患者均未出现明显不良反应。而且研究发现治疗存在明显的剂量依赖效应，每月给药剂量为3mg/kg的患者24小时尿草酸排泄量下降最快，这些受试者GalNAc-HAO1 siRNA也表现出持续降低尿液草酸的效应[12]。此后，Garrelfs等纳入来自8个国家的总计39位PH1患者进行3期双盲临床试验，他们的试验结果进一步证明了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的有效性和安全性，84%的试验组患者24小时尿草酸排泄量不超过正常值的1.5倍，52%的试验组患者24小时尿草酸排泄量达到了正常水平，与之相比，对照组占比均为0%。而且在整个治疗过程中并未出现严重的不良反应事件，最常见不良反应为注射部位的反应，如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，都是轻微短暂的，并没有导致治疗终止。即使是在HAO1基因突变导致GO缺失的个体中，也仅观察到明显乙醇酸尿症，并未出现其他严重症状，这也证实了GalNAc-HAO1 siRNA疗法的安全性。2020年11月19日，以GalNAc-HAO1 siRNA为基础开发的药物lumasiran在欧盟首次被批准可用于全年龄段PH1的治疗，同年11月23日，美国也批准lumasiran用于PH1的治疗。欧盟和美国的指南推荐治疗方案主要根据患者体重而定，起始每月一次负荷剂量，连续给药三个月，然后以维持剂量持续给药治疗，体重小于10kg的患者负荷剂量为6mg/kg，随后每月一次维持剂量（3mg/kg）；体重为10~20kg患者负荷剂量为6mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（6mg/kg）；体重大于20kg者负荷剂量为3mg/kg，随后每3个月给一次维持剂量（3mg/kg）。 (2).以LDH基因为靶点 LDH几乎存在于人体的每一种细胞中，主要调节细胞内乳酸和丙酮酸以及乙醛酸和草酸的动态平衡。LDHA基因编码的M亚基和LDHB基因编码的H亚基是构成LDH的最常见亚基，这两种亚基可以组装成5个不同的四聚体即LDH的5种同工酶。LDHA主要在肝和肌肉组织中表达，LDHB则在心、脑、肾等多种组织中表达。LDH5是肝内催化乙醛酸生成草酸的关键酶，若能直接沉默LDHA基因，降低LDH5浓度，就能大大减少肝内草酸生成，有效治疗PH，且可能对3型PH均有效。Lai等通过特殊小鼠模型证明了LDH在草酸代谢中的关键作用，在嵌合人类肝细胞的小鼠模型（80%肝细胞为人类肝细胞）中，GalNAc-LDHA siRNA对LDHA基因的抑制率超过了50%。Wood等动物实验发现给正常小鼠注射GalNAc-LDHA siRNA并不会导致其24小时尿液草酸排泄量出现明显的变化，但敲除AGT基因和GRHPR基因的小鼠的尿草酸排泄量下降却表现得十分明显，分别下降了75%和32%，而且动物实验也并未发现GalNAc-LDHA siRNA会导致明显的肝功能异常，即使抑制了LDH5的表达，小鼠也并未出现乳酸酸中毒的表现。 随后，为验证以GalNAc-LDHA siRNA为基础开发的药物nedosiran对于PH1和PH2患者的有效性和安全性，Hoppe等进行了首次人体试验，在整个治疗期间11位PH1患者（73%）和1位PH2患者（33%）24小时草酸排泄量降低到正常或接近正常水平；在整个治疗后的观察期，12位PH1患者（80%）和2位PH2患者（67%）24小时尿草酸排泄量降低到正常或接近正常水平，而且他们发现在给药剂量为160mg的亚组中，24小时尿液草酸排泄量达到或者接近正常水平的比例最高。在整个治疗后观察期，患者24小时尿草酸排泄率最大降幅为64%，达到最大降幅的平均时间为104.6天。本试验中健康受试者并未出现明显不良反应，他们体内的血乳酸和丙酮酸水平与安慰剂受试者并无明显差别；患者最常见不良反应为轻微短暂的注射点反应如红斑、疼痛、瘙痒、不适等，还有7位患者出现的不良事件较为严重，但均不认为与nedosiran有关。目前世界范围内报道的14例LDHA无功能性突变患最常见的症状为劳累性肌肉疼痛和皮肤损害，他们并没有出现急性肝损伤和肝功能异常表现，在休息状态下他们与正常人体内的血乳酸和丙酮酸水平也很相近，这说明人体还存在其他途径来调节乳酸平衡，进一步证实了nedosiran的安全性。虽然nedosiran对于PH1和PH2患者效果显著，但目前其对于PH3患者的疗效却不尽人意，最新临床试验结果显示：在经过超过3个月的治疗之后，虽然PH3患者24小时尿液草酸含量有所下降，但并未达到试验预期（降低30%以上）。除了通过抑制LDHA表达来降低LDH浓度外，直接抑制LDH活性也是个不错的方法，以此为基础的药物stripentol目前已经进入2期临床试验阶段。 (3).以PRODH2基因为靶点 PRODH2也称为HYPDH，主要催化体内内源性和食物来源的4-反式-L-脯氨酸（trans-4-Hydroxy-L-Proline,Hyp）分解，其产物是体内乙醛酸池重要来源之一，正常人尿液中15%的草酸是由Hyp代谢而来，在PH1、PH2和PH3型病人中这个比例分别为18%、47%和33%，这也说明抑制HYPDH就能减少Hyp的代谢，减少草酸前体物质的产生，可能对PH的3个亚型都有治疗效果。Buchalski等对此进行了深入研究，他们分别构建敲除PRODH2基因的小鼠模型、敲除PRODH2-GRHPR基因的小鼠模型以及敲除PRODH2-AGXT基因的小鼠模型。由于敲除HOGA1的小鼠并不会出现高草酸尿，因此无法通过动物实验来推测抑制PRODH2基因对于PH3的治疗效果。他们的研究结果表明，在配合低草酸饮食的双敲除小鼠模型（PRODH2-GRHPR或PRODH2-AGXT）中尿液中的草酸和乙醇酸减少了18%~30%，虽然尿草酸水平并没有达到正常范围，但是这对PH1和PH2型小鼠也有显著改善，而且单敲除PRODH2基因的小鼠除了血浆和尿液中Hyp水平明显升高外，其他表现与正常小鼠相似，并没有出现明显差异[22]。目前并没有相关人体试验数据，未来或许会开发出GalNAc-PRODH2 siRNA，给PH患者提供更多的治疗选择。 2.其他疗法 RNAi疗法可抑制草酸生成，增加草酸的降解也是个可以降低PH患者血浆和尿液草酸浓度的方法。目前发现食草酸杆菌是一种自然存在于小肠内以草酸为能量来源的肠道菌群，而且在动物实验中，有学者发现食草酸杆菌能够激活小肠草酸转运体，有效增加内源性草酸的排泄，降低血浆和尿液草酸浓度。但是在Milliner等以食草酸杆菌为基础开发的药物进行的2/3期临床试验中，药物组和安慰剂组血浆和尿液草酸浓度都有所下降，但两者差别并没有统计学意义。此外，ALLN-177作为一种特异性草酸脱羧酶，也可以增加小肠腔内草酸的降解，Lingeman等人体试验结果也表明ALLN-177能够有效降低继发性高草酸尿症患者24小时尿液草酸排泄量，而且拥有良好耐受性，未来ALLN-177或许也能作为治疗PH的辅助药物而投入市场. 三．PH的未来治疗方式 PH根本病因在于基因突变，如果能使用基因编辑技术从基因层面修复突变，就能彻底改善患者体内酶缺乏的情况，从根本上治愈PH。简单来说，基因编辑主要是在活细胞中插入、移除或修改特定的DNA序列。作为目前最高效、最精确的基因编辑工具，规律间隔成簇短回文重复序列及其相关蛋白9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9, CRISPR/Cas9）系统可精准完成目标基因的插入、删除以及替换。基于CRISPR/Cas9系统开发出的碱基编辑器，甚至可在不切断DNA链的情况下完成不同碱基的精确转换。CRISPR/Cas9技术的这些优点表明其在单基因疾病的治疗方面拥有巨大潜力。在医学领域，很多学者正在研究CRISPR/Cas9系统用于癌症、艾滋病、PH以及其他单基因遗传病的治疗。 Zabaleta等以腺病毒为载体搭载CRISPR/Cas9成功敲除了PH1型小鼠模型50%~60%肝细胞的HAO1基因，导致小鼠体内GO完全消失，尿液草酸浓度显著下降。Zheng等利用CRISPR/Cas9技术敲除PH1型小鼠体内大约20%肝细胞的LDHA基因，导致LDH表达下降50%，尿液草酸含量显著下降，肾钙质化明显缓解。 Esteve等利用CRISPR/Cas9技术，将具有治疗作用的AGXT微小基因插入PH1患者诱导多能干细胞的AAVS1位点，待这些诱导多能干细胞分化为肝样细胞后，其AGT表达水平显著升高，这些经过基因编辑的肝样细胞可起到原为肝移植的作用，可克服器官移植领域的供体紧缺和免疫排斥等问题。目前由于技术、伦理等方面的原因，CRISPR/Cas9技术治疗PH还停留在动物实验阶段，但基因编辑技术通过修改碱基恢复正常基因序列已被用于治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血等单基因病，临床试验结果显示其效果良好，在经过一年的治疗后，基因编辑技术成功修改了两位患者体内大约80%的目标基因，患者血红蛋白出现了持续性、实质性的提高，该技术理论上也可用于同为单基因病的PH患者。 随着分子生物学技术的飞速发展，PH等传统意义上的难治性疾病正在逐步减少。基因测序技术让我们明确了PH以及大多数单基因疾病的具体病因，掌握了患者体内代谢缺陷的具体通路，明确了治疗靶点，以RNAi疗法为代表的基因治疗药物对于PH治疗的成功显示出其在单基因疾病治疗领域的巨大潜力。此外，虽然基因编辑技术目前还广受争议，其有效性和安全性还需进一步检验，但其在遗传病治疗领域的巨大潜力也是毋庸置疑的，随着基因编辑技术的完善和发展，未来或可完全颠覆PH以及大多数单基因遗传病的治疗方式，彻底治愈此类疾病。

肾上腺肿瘤是泌尿外科非常常见的肿瘤，多数为体检发现，少数因有临床症状就诊。发现肾上腺肿瘤主要根据以下几个方面决定是否手术，1.肿瘤是否有功能：多数肾上腺肿瘤为无功能性，但原发性醛固酮增多症，皮质醇增多症，嗜铬细胞瘤等为有功能性或隐匿功能性的肿瘤，对于有功能性或隐匿功能的肿瘤要早期手术；2.肿瘤的良恶性：肾上腺肿瘤根据其性质可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤，约90%左右为良性肿瘤，10%为恶性肿瘤。良性肿瘤如肾上腺皮质腺瘤，皮质醇增多症，肾上腺嗜铬细胞瘤等，还有少见的神经节细胞瘤等神经系统来源肿瘤，其中皮质腺瘤最为多见。恶性肿瘤包括肾上腺恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质腺癌，神经纤维母细胞瘤等等，良性有功能或恶性肿瘤宜早期手术，恶性肿瘤有时需要配合其他治疗；3.根据肿瘤的原发部位可以分为肾上腺原发肿瘤和转移瘤，转移瘤可来源于胃癌,肺癌,肝癌,乳腺癌，也可以来源于黑色素瘤等，转移瘤要根据具体情况决定是否手术，如果肿瘤仅发生肾上腺转移可考虑手术，如果肿瘤发生全身多发转移就不一定需要手术治疗；4.肿瘤大小对手术的影响，对于有功能或怀疑恶性的肿瘤，无论肿瘤大小都要考虑手术治疗；但如果肿瘤为良性且无功能，肿瘤超过3cm或增大速度较快可考虑手术，如果1-2cm或更小要根据患者年龄和身体状况决定择期手术还是定期复查。肿瘤是否有功能要根据血液生化和功能检测结果，影像学和病理学检查有助于判断肿瘤的良恶性。

膀胱癌是泌尿外科非常常见的恶性肿瘤，膀胱癌的发病率居恶性肿瘤的第16位，男性多于女性。膀胱癌多见于成人，更多发生于60岁以上老年人，其发病率随年龄增长呈增加趋势。但近些年来，膀胱癌的发病年龄也趋于年轻化，30多岁患膀胱癌也并不少见。膀胱癌的发病与遗传易感，吸烟，辐射，化学物质，轮胎，油漆等有害物质暴露等等因素有关，但具体到个体并不能完全清楚患病原因。 根据组织来源可分为膀胱尿路上皮癌，膀胱鳞癌，膀胱腺癌等，尿路上皮癌又称移行细胞癌（移行细胞癌只是名称而已，并不是说肿瘤到处移动乱跑的意思）是膀胱癌最常见的病理类型，占膀胱癌所有病理类型的90%以上。其中80%的尿路上皮癌为浅表性的，20%为浸润性生长，就好比树长树根一样，表浅肿瘤侵犯的深度浅，而浸润性生长侵犯深度深，容易侵犯肌肉或膀胱外组织，治疗上会较为复杂，预后较差。肿瘤分化程度分低恶潜能，低级别和高级别，级别越高提示肿瘤分化越差，和正常细胞差别越大，细胞越恶。多数患者会有小便带血症状并且不伴疼痛，即无痛性肉眼血尿，部分患者伴有感染会有尿急、尿频、尿痛等膀胱刺激症状，如血块堵塞尿道还会有排尿困难、尿潴留的症状。有些患者为体检发现，在常规体检时也应注意行膀胱超声的检查。 膀胱癌治疗方法很多，对于早期非转移性膀胱癌一般采取手术治疗为主，多采用经尿道膀胱肿瘤电切，术后辅助膀 胱灌注化疗，膀胱灌注和化疗可减低或减缓肿瘤复发率，但不能完全阻止肿瘤复发和转移；如果肿瘤恶性程度高，侵犯程度深，反复发作，大面积表浅肿瘤，特殊类型肿瘤等就需要膀胱全切，尿流改道治疗。对于晚期转移性膀胱癌患者则以化疗、免疫治疗等全身治疗方案为主。浅表性肿瘤复发率极高，需要密切随访反复复查和手术，但整体预后较肺癌，胃癌等恶性肿瘤要好的多，但浸润性膀胱癌预后相对要差，需早期全切，否则会容易早期侵犯膀胱外组织器官及更容易转移。

前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）是由前列腺上皮细胞分泌产生的 一种蛋白，属激肽酶家族蛋白，主要存在于前列腺组织和精液中，正常人血清中含量极微。前列腺特异抗原在血清中主要以三种形式存在：①游离前列腺特异抗原（fPSA），占总前列腺特异抗原（tPSA）的10%～30%；②前列腺特异抗原与α1-抗糜蛋白酶结合形成的复合物（PSA-ACT）；③前列腺特异抗原与α2-巨球蛋白酶结合形成的复合物（PSA-α2M）。后两者又称复合前列腺特异抗原（cPSA）。前列腺特异抗原的主要生理功能是可防止精液凝固，具有极高的组织器官特异性，在其他组织器官中含量极少，PSA是目前筛查和诊断前列腺癌最常用的标标记物。若血清tPSA升高则考虑有前列腺癌可能，通常tPSA>4ng/ml时被认为是异常，tPSA越高，前列腺癌的可能性越大，如果tPSA>50ng/ml，前列腺癌的可能性大于90%，tPSA在4ng/ml-10 ng/ml时，前列腺癌的可能性为20-30%。如果tPSA增高，且fPSA/tPSA比值越低，前列腺癌的可能性越大，当比值低于0.25，甚至0.15时考虑前列腺癌可能性增加。但并非只有前列腺癌时tPSA会升高，前列腺炎、前列腺增生、泌尿生殖系统感染等疾病，前列腺按摩，膀胱镜检查等操作也可以发生tPSA升高。因此，如果50岁以上的男性在体检时发现tPSA升高，建议2周后复查，前列腺炎症患者tPSA会明显下降，而前列腺增生和前列腺癌所致tPSA升高则通常不会有明显变化。复查后tPSA仍持续高于>4ng/ml，尤其是复查后发现tPSA逐渐增高的话建议进一步行核磁等影像学检查，行前列腺穿刺活检明确是否有患有前列腺癌。前列腺癌也有一定的家族遗传性，如果家人有前列腺癌患者，建议增加复查PSA的频率。

肾结石的发病率高，无论是欧美等发达国家，还是发展中国家，平均患病率在10%左右。同时，肾结石也极易复发，5年复发率在50%以上，而且复发结石通常比新发结石长的更快。因此，我们要更关注肾结石的预防策略，但肾结石的高复发率和越来越高的发病率也说明过去的预防策略，包括大量液体摄入和碱化尿液，似乎所起到的作用有限。对于肾结石患者来说，应更注意日常的饮食和饮品的摄入。咖啡是常用饮品之一，早期认为咖啡的摄入可能会增加结石的发生，但越来越多的研究认为咖啡因可抑制肾结石形成，每天摄入一定量的咖啡可一定程度预防肾结石的发生。 咖啡因是世界上使用最广泛的精神类药物，它自然存在于许多植物的叶子和种子中，咖啡因的天然来源主要包括咖啡豆、茶叶和可可豆。超过85%的美国成年人咖啡因日平均消耗量为180mg（大约两杯咖啡的咖啡因含量），英国成年人咖啡因日消耗量也在130mg以上。饮用咖啡之后，咖啡因（1、3、7-三甲基黄嘌呤）会被胃和小肠快速吸收进入血液循环，然后被分布到几乎所有组织和体液当中，在饮用咖啡后15～120分钟内会到达咖啡因的血药浓度峰值，约8～10mg/L。咖啡因的半衰期约5个小时，主要在肝内被细胞色素P450氧化，产生一系列二甲基黄嘌呤代谢产物，随后这些二甲基黄嘌呤会经过脱甲基形成单甲基黄嘌呤最终被氧化为甲基尿酸（methyl-1 uric acid ，MUA）等终产物随尿液排出体外，此外还有大约2%的咖啡因会直接随尿液排出体外。目前研究发现正是这些甲基黄嘌呤复合物（咖啡因及其代谢产物）在肾结石（主要是草酸钙结石）的预防中发挥主要作用。 咖啡因主要通过其与腺苷相似的结构，竞争性抑制腺苷，阻断腺苷受体来发挥药理作用，咖啡因的利尿效应就是通过其阻断肾近端小管上皮细胞上的腺苷A1受体引起的，腺苷A1受体缺陷小鼠实验的结果也支持了这一点。咖啡因对于腺苷A1受体的阻断作用也削弱肾小管上皮细胞对于钙离子的重吸收作用，这是咖啡因可导致高尿钙的主要原因。正是由于咖啡因导致的这种高尿钙效应，以及咖啡富含草酸的前体（乙醇酸），早期学者认为喝咖啡可能会增加肾结石疾病的风险。后来研究发现只有约3%～5%来自于咖啡中的乙醇酸会被代谢为草酸，这几乎对结石的形成没有影响，而且摄入咖啡之后，尿液中柠檬酸盐浓度也会增加，其可以通过络合钙离子进而有效抑制草酸钙结石的形成，这种效应可以抵消高尿钙所带来结石风险。此外咖啡因还具有利尿作用，当咖啡因的摄入量超过360mg时（大约4杯咖啡的含量），其利尿效果最为明显，尿量的增加也显著降低了钙离子和草酸盐离子过饱和率，对于结石预防和治疗也有一定的作用。 这些复杂的作用机制使得咖啡和咖啡因与肾结石的关系显得更加扑朔迷离，但从整体上来说，咖啡因对肾结石形成的抑制作用似乎战胜了促进因素，咖啡因能够抑制肾结石形成，可以起到预防肾结石的作用。2014年，三大队列研究总计超过20万人的数据分析结果也证实了摄入含有咖啡因的饮料（咖啡、茶等）可以降低肾结石疾病的风险（26%～31%）。2016年，实验研究也证实咖啡因预防肾结石形成的直接证据，动物实验表明咖啡因可以导致膜联蛋白A1（肾小管上皮细胞表达的一种单水草酸钙晶体连接蛋白）从肾小管上皮细胞的顶端膜转位到细胞质当中（具有剂量依赖性），降低了单水草酸钙结晶对于肾小管上皮细胞的粘附能力，干扰了结石形成的最关键步骤，进而有效预防了结石的形成，这是目前已知的关于咖啡因抑制肾结石形成的唯一直接证据，证明了咖啡因对于草酸钙肾结石形成的抑制作用，但是目前缺乏体内实验数据，我们暂时还不清楚咖啡因预防肾结石疾病的最佳剂量。此外，茶特别是绿茶也具有一定的保护作用，除了咖啡因外，茶叶中富含多酚类化合物，有学者认为这些多酚类物质的抗氧化性是绿茶具有保护作用的主要原因。 虽然喝咖啡有助于预防肾结石，但是这并不表示摄入越多越好。2006年文献报道了一个罕见的甲基尿酸肾结石的病例，这位患者每天至少8杯咖啡，过多的咖啡因摄入导致其代谢产物甲基尿酸在肾脏沉积所致，因此，过量的咖啡摄入也可能导致肾结石疾病。此外，除了肾脏以外，腺苷受体还广泛分布于中枢和周围神经系统以及各种器官上，如心脏和血管，所以咖啡因药理作用十分广泛，具有提高情绪、警觉性、认知能力以及升高血压的效果，咖啡因对于孕产妇以及哺乳期妇女、儿童及青少年、心脑血管疾病患者以及某些精神疾病患者（如精神分裂症）的副作用会比较大，应该适当限制咖啡因的摄入。此外，由于咖啡因会导致钙质流失，具有骨折风险的女性也应该严格限制咖啡因的摄入。除了以上几种特殊人群外，普通人群常规量的咖啡因摄入是安全且有益的，除了可预防肾结石，还具有缓解疼痛、改善帕金森综合症和阿尔兹海默症等神经退行性病变的症状以及减缓神经退行性病变的进展等一系列好处。肾结石患者中，除了有明显高草酸尿症和高钙尿症外，摄入一定量的咖啡，每天3到4杯咖啡可以将各种副作用降到最低，对健康利大于弊。

近年来，泌尿系结石发病率逐渐升高，且多为上尿路结石，尤其是肾结石最为常见。西方国家成人肾结石患病率为6%～15%，而中国大陆地区成人肾结石患病率为7.54%，肾结石病已经逐渐成为人们重要的经济和健康负担。肾结石多为草酸钙结石，其次为尿酸结石，其他还包括磷酸钙结石、磷酸镁铵结石、胱氨酸结石，还有一些极其少见的结石如2，8-二羟基腺嘌呤结石（2,8-dihydroxyadenine，2,8-DHA）和黄嘌呤结石等。肾结石的病因非常复杂，与多种因素相关，近年来遗传因素逐渐成为研究热点，有人认为50%以上的肾结石与遗传因素相关。目前已经发现30多种单基因病可导致肾结石，但对于可导致嘌呤代谢异常进而引发肾结石的单基因病，我们还知之甚少。由于其非常少见甚至罕见，加之症状不典型，很容易漏诊和误诊。因此，本文将对与嘌呤代谢相关的单基因肾结石病的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗进行综述。一．嘌呤代谢的基本过程嘌呤代谢可分为合成代谢和分解代谢，嘌呤合成代谢有两条路径：①利用5-磷酸核糖、谷氨酰胺、天冬氨酸等一些简单物质通过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸，称为嘌呤核苷酸从头合成途径，这个过程中有两个限速酶即磷酸核糖焦磷酸合成酶（phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRS）和磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶。②细胞利用嘌呤核苷酸分解产生的嘌呤碱基如次黄嘌呤、鸟嘌呤、腺嘌呤等，在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HPRT）和腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyltransferase，APRT）的作用下重新合成次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸，称之为嘌呤核苷酸的补救合成途径，嘌呤补救合成途径可以为细胞节约大量的能量和原料，脑、骨髓就缺乏嘌呤从头合成途径的酶系，只能进行补救合成途径，故若是补救合成途径酶系缺乏，就会表现出相应的临床症状。嘌呤核苷酸可被黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）氧化为尿酸，大约2/3的尿酸经肾脏排除体外，1/3的尿酸经小肠尿酸转运体排出体外。自此，便完成了嘌呤核苷酸的整个代谢过程。多种酶和物质转运通道都参与嘌呤的合成和分解代谢中，若编码这些酶和通道的基因突变，则会导致嘌呤以及其代谢产物的异常堆积或丢失，引起泌尿系结石以及其它系统的症状，患者临床表现常常差异巨大。二．与嘌呤代谢相关的单基因肾结石疾病 1.APRT缺乏症 APRT缺乏症是由APRT基因突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前世界范围内共报道400多例，其中超过一半患者来自于日本，其余患者散在分布于20多个国家。但根据多种群基因分析显示，APRT基因突变率至少为1:5万到1:10万之间，所以可能还存在大量潜在患者。临床上通常将 APRT缺乏症分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型表现为体内外酶活性完全丧失，可见于来自于各个国家的病人；Ⅱ型表现为体内酶活性完全丧失但是细胞提取物仍然残留部分酶活性，仅见于日本患者。APRT基因位于常染色体上（16q24），共有2.8kb的DNA序列，其中包含五个外显子大约540个碱基对的编码序列。目前已发现超过40种突变，其中包括错义突变、无义突变、插入或缺失以及剪切位点突变等等，但是仍然有大约10%的白人和5%的日本人的突变等位基因尚未被识别。APRT基因突变表现出一定的种群差异，欧洲最常见的两种突变类型为：①在第4内含子剪接体位点插入T(IVS4 + 2insT)，导致APRT基因转录的mRNA由于异常剪接而缺失第4外显子，最终导致酶蛋白的结构和功能异常，这种突变类型见于多个来自于欧洲国家和美国的病例；②g.194A > T, p.D65V，这种突变类型主要见于来自于冰岛、英国和西班牙的患者，在日本最常见的三种突变类型为：①g.442T>C，p.M136T，超过79%的日本患者表现为此类型的突变；②g.329G>A，为无义突变，导致转录提前终止；③在第三外显子中发生了四个碱基（CCGA）的重复，导致186号密码子发生框移突变。这些突变最终都会导致APRT基因的表达产物APRT酶活性部分甚至完全丧失，大量腺嘌呤无法被转化为腺嘌呤核苷酸，进而被XO氧化为难溶物——2,8-DHA，其可广泛沉积在肾小管和肾间质中，也可从肾小管漏出在尿液中沉积导致肾结石，故APRT缺乏症非常容易发生多发性复发性透X线结石和继发于广泛肾纤维化的慢性进行性肾功能不全，患者症状多不典型，以血尿、蛋白尿、急性尿路梗阻和腹痛为主。有大约15%的APRT缺乏症患者在确诊之前就已经进展为终末期肾病，需要通过透析和肾移植来维持生命。2.HPRT缺乏症 HPRT缺乏症是由HPRT1基因突变引起的一种罕见的X染色体连锁遗传病。根据临床表现和残留的HPRT活性，HPRT缺乏症可分为三种临床表型，分别是典型Lesch-Nyhan综合征（LNS），又称自毁容貌症；HPRT相关性高尿酸血症（HPRT-related hyperuricemia，HRH）和HPRT相关性神经系统功能障碍（HPRT-related neurological dysfunction，HND）。其中以LNS患者症状最为严重，预后也很差，多夭折于青少年时期。目前世界范围内LNS发病率为1:10万到1:38万之间，未见有种群差异性的报道。HPRT1基因位于X染色体长臂（Xq26.2-q26.3）上，共有5万个碱基对，包含九个外显子和八个内含子。据报道，HPRT1基因中的570碱基对（包括235个AT碱基对和335个GC碱基对）可发生超过615种错义和无义突变，其中242种为错义突变。但是这些突变并不是都会导致典型的LNS，只有131种错义突变与LNS有关，其中包括L41P ,G70E , G71R, I132T 和M143K在内的突变已经证实会导致典型的LNS，其具体分子机制为G70, G71, I132, 和M143疏水性很强，当这些位点发生突变之后会显著破坏蛋白质分子之间的疏水键，导致蛋白质结构改变。此外，G70E、G71R和M143K突变也会引起蛋白质分子间离子键的破坏，影响蛋白质的折叠。这些作用都会导致蛋白质结构的改变，影响HPRT酶蛋白与底物的结合，导致HPRT活性减弱（G70E）甚至完全丧失（L41P、I132T、M143K以及G71R）。作为嘌呤核苷酸补救合成途径关键酶，HPRT缺乏会导致大量次黄嘌呤和鸟嘌呤堆积，进而被XO氧化为尿酸，导致高尿酸血症以及继发性高尿酸尿症和肾结石病。此外，还会有一些特殊的神经系统症状，如典型的LNS除了表现为高尿酸血症及其并发症以外，还会表现出早发性肌张力过低并继发为运动障碍、发音障碍、智力残疾、强迫性自残等[13]。 LNS患者体内HPRT活性常小于正常值的2%，另外两种临床表型分别表现为单纯的高尿酸血症及其并发症即HRH（HPRT活性大于正常值8%）以及以高尿酸血症和神经系统功能不全和行为异常为主，但是并不会出现典型的自残行为即HND（HPRT活性为正常值的2%～8%）。对于HPRT缺乏症导致神经系统症状的具体机制，目前还不清楚。3.黄嘌呤尿症 遗传性黄嘌呤尿症（hereditary xanthinuria，HX）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率尚不完全明确，目前为止共有来自22个国家150多个病例报道。根据具体的突变基因可将HX分为两型：Ⅰ型为XO基因突变导致的单纯性XO缺乏，主要见于日本、欧洲的患者；Ⅱ型为人类钼辅因子硫酶基因（human molybdenum cofactor sulfurase，HMCS）突变导致的XO和醛氧化酶（aldehyde oxidase，AO）双重缺乏，主要见于中国、日本和以色列的患者。XO基因位于常染色体上（2q23.1），包含36个外显子，编码含有1333个氨基酸的XO。目前，XO的功能已经被定位到三个结构域，分别是：①N端包含一个2Fe/2S非血红素铁结合结构域(2Fe/2S nonheme iron-binding site，Fe/S结构域)；②与Fe/S结构域邻近的包含一个黄素结合结构域(flavin-binding domain，FAD域)③C端包含一个钼辅因子结合结构域(molybdenum cofactor binding site，Moco域)。已知导致HX的基因突变类型共21种，其中Ⅰ型XO基因可发生包含错义突变、无义突变、插入和缺失在内的16种突变，Ⅱ型HMCS基因突变5种，主要为错义突变、无义突变和插入。在导致Ⅰ型HX的16种突变中，一半以上为编码Moco域的基因突变，且除了c.2567delC为无义突变外，其他均为错义突变。XO基因中编码这些功能性结构域的部位突变就会导致XO活性减弱甚至丧失，引起次黄嘌呤和黄嘌呤的堆积，而次黄嘌呤可以被回收最终形成鸟嘌呤核苷酸，鸟嘌呤核苷酸又可进一步代谢为黄嘌呤，由于此过程并不需要XO参与，故会导致黄嘌呤大量堆积。所以，在临床上，HX患者的特点是血液和尿液中尿酸水平极低，而黄嘌呤的水平极高，主要表现为为高黄嘌呤血症及其并发症。其实在所有HX患者之中，只有大约40%的患者会表现出临床症状。Ⅰ型和Ⅱ型临床表现相似，多无明显症状，有些则会表现为肾结石、血尿、蛋白尿、肾钙质沉着甚至急性肾衰竭，少数病人会由于黄嘌呤沉积在肌肉和关节中，导致肌病和关节病变。有些学者认为存在第三种类型的HX，表现为 AO、XO和亚硫酸盐氧化酶（sulfite oxidase，SO）三重缺陷，Ⅲ型HX的症状比较明显，除了典型的高黄嘌呤尿症及其并发症以外，还会表现出严重的神经功能障碍、晶状体脱位和畸形等症状，患者一般预后较差，多夭折于青春期之前。4 .其它导致嘌呤代谢异常并可能发生肾结石的基因其他导致嘌呤代谢紊乱并可能发生尿路结石的基因包括参与嘌呤核苷酸的合成代谢途径的PRS1基因和参与嘌呤核苷酸的代谢产物尿酸的重吸收和分泌的调节的溶质载体家族22成员12（solute carrier family 22 member 12 ，SLC22A12）基因、溶质载体家族2成员9（solute carrier family 2 member 9 ，SLC2A9）基因以及三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ATP-binding cassette transporter, sub-family G, member 2 ，ABCG2）基因。下面将介绍这些基因以及其突变后对嘌呤代谢的影响。（1）.PRS1基因：该基因位于X染色体（Xq22.3）上，其表达产物PRS为体内唯一能够催化磷酸核糖焦磷酸合成的酶，是嘌呤从头合成途径的关键酶，PRS1突变会导致PRS活性增强或减弱，是一种罕见的X染色体连锁遗传病。PRS活性减弱常常会导致一些神经系统疾病如感音神经性耳聋，而PRS活性增强则以高尿酸血症和高尿酸尿症以及其并发症为主要特征。目前世界范围内报道的PRS活性增强型突变案例很少，不超过20例。PRS超活性主要是由于负性调控PRS1表达机制失效和负性调控PRS酶活性机制失效所致，如G174V突变会增加底物与PRS的亲和力，也会改变PRS六聚体的稳定性，最终损害其负反馈调节机制导致PRS活性增强。当PRS浓度增加或活性增强时会导致嘌呤核苷酸合成增加，进而导致嘌呤核苷酸代谢终产物尿酸堆积，引发高尿酸血症和高尿酸尿症以及一系列并发症。（2）.SLC22A12基因和SLC2A9基因：两个基因都是参与肾脏尿酸回收的基因，SLC22A12基因的表达产物为尿酸转运体1（uric acid transporter 1，URAT1），主要位于肾近曲小管上皮细胞顶端膜，主要功能是重吸收肾小管中的尿酸，SLC2A9基因表达产物葡萄糖转运体9（glucose transporter member 9，GLUT9）也是一种尿酸重吸收转运体，主要位于肾近曲小管上皮细胞的顶端膜和基底膜。目前对于SLC22A12基因了解的比较多，共报道了41种突变，其中31种具有致病性，见于已知的150多例患者，其中绝大多数都来自于日本。SLC22A12基因的突变也显示出一定的种群特异性，W258X是日本患者最常见和最具有致病性的突变，其次便是R90H突变。此外，日本和韩国普通群众W258X突变的携带率较高（2.30%～2.37%），也表明W258X突变可能起源于亚洲。这两种基因突发生变会引起尿酸重吸收障碍，导致肾性低尿酸血症（renal hypouricemia，RHUC），这是一种罕见的常染色体显性或隐性遗传病，患者以尿酸排泄增加（10%以上）以及血尿酸浓度降低（小于2mg/dl）为主要特征。大量尿酸被排泄到肾小管之后，便很容易形成单钠尿酸盐结晶在尿液中沉积下来，最后可发展为尿酸结石，出现一系列肾结石相关症状，如血尿、尿痛、甚至急性肾衰竭等。（3）.ABCG2基因：该基因编码ABCG2，它是一种尿酸转运体，主要位于小肠和肾脏的顶端膜上，主要负责尿酸的排泄。通常认为ABCG2功能部分或完全丧失后，肾脏和小肠的尿酸排泄会减少，会导致高尿酸血症和低尿酸尿症，但相关患者实际临床表现却并非如此，患者尿液中尿酸水平会增加，表现为高尿酸尿症甚至尿石症。动物试验结果表明，敲除ABCG2基因的小鼠肾脏URAT1表达也会下降，这可能是出现临床上高尿酸尿症甚至肾结石的原因之一。三．与嘌呤代谢相关相关单基因肾结石疾病的诊断和治疗 单基因嘌呤代谢紊乱导致的肾结石病主要通过临床表现和实验室检查以及基因检测来确定诊断。由于同类型结石诊断和治疗比较相似，所以我们会按照不同类型结石分别叙述。（1）.尿酸结石是一种X线可透性结石，在尿路平片上不显影，通过仔细的超声和CT等辅助影像学检查可确定其存在，再通过结石成分的分析确定其成分。尿酸结石的病因很多，但是与嘌呤代谢相关的单基因尿酸结石病，除了会表现为尿酸结石外，还会有一些其它的神经系统的表现，如PRPS1基因突变导致的PRS超活性会伴有感音神经性耳聋，HPRT1基因突变导致的LNS和HND常常表现为自残、神经功能不全和行为异常等等。可根据这些特殊的临床表现加以筛选，LNS患者红细胞内的HGPRT活性接近于零，这也是诊断LNS的重要依据。对于RHUC和ABCG2功能不全的患者可以根据其特征性血尿酸和尿尿酸浓度，加上基因检测确定诊断。对于尿酸结石，目前临床上推荐大量饮水（2000～3000mL/d），配合别嘌呤醇和非布司他（黄嘌呤氧化酶抑制剂）以及碱化尿液进行治疗，可减少尿酸生成，增加尿酸溶解度，进而减少尿酸沉积保护肾功能。此外，有证据表明，在HPRT缺乏症患者中GLUT9可影响患者肾脏对尿酸的处理，以及调节血尿酸的水平和对药物治疗的反应，一般这种患者需要较低剂量的别嘌呤醇（不超过300mg/d）来维持一定的血尿酸浓度。有研究表明补充S-腺苷甲硫氨酸，可有效改善LNS患者的自残表现。（2）.2，8-DHA结石同尿酸结石一样，也为X线可透性结石，易与尿酸结石混淆，APRT缺乏症目前并没有统一的诊断标准，主要通过尿沉渣及肾活检发现 2,8-DHA 晶体、红细胞中APRT活性的测定以及APRT基因测定来诊断APRT缺乏症。临床上发现早期使用别嘌呤醇配合低嘌呤食物以及大量饮水可以有效减少2，8-DHA结石的形成并保护肾功能。也有实验表明常规剂量的别嘌呤醇和非布司他均可显著减少2,8-DHA的生成，但是在规定剂量下，非布司他（80mg/d）对降低2，8-DHA排泄的作用优于别嘌呤醇（400mg/d）。与尿酸结石不同的是，2，8-DHA溶解度与尿液PH值关系并不大，所以碱化尿液并无益处。（3）.黄嘌呤结石也为X线可透性结石，通过结石成分分析确定其成分。过去，诊断HX常常采用别嘌呤醇负荷试验以及小肠和肝脏活检。Sebesta等人提出了一套无创检测流程：①检测血尿酸和尿尿酸，排除原发性肾性低尿酸血症；②测定尿液黄嘌呤浓度，确定其为HX；③通过别嘌呤醇负荷试验区分Ⅰ型和Ⅱ型HX；④检测血清中APRT活性以及通过基因检测确定APRT缺乏症的诊断。目前临床上并没有系统性治疗HX的方法，大量饮水和低嘌呤食物摄入可能对病情会有一定好处，碱化尿液并无明显作用。当然，外科手术治疗肾结石疾病的效果也是显而易见的，对于造成严重尿路梗阻或保守治疗无效的患者，应该尽早进行手术解除梗阻，外科手术可清除绝大多数肾结石。此外，随着分子生物学相关技术的发展，未来我们或许能够早期识别并诊断出单基因嘌呤代谢紊乱性肾结石病，给予不同患者更加个体化的治疗，甚至可以通过基因治疗彻底治愈此类疾病。

近年来随着体检的逐渐普及，越来越多的人在体检时发现有肾囊肿，很多人也经常会因这个问题困扰不已。肾囊肿是泌尿外科最常见的肾脏囊性占位，发病率约为10%，发病率随着年龄增加而增加。单纯囊肿占90%，复杂囊肿占10%。体检超声或CT发现的囊肿中多数为单纯囊肿。囊肿平均生长速度为1.6mm/年(-1.3cm~1cm)，平均增长比例为3.9%-5.1%，76%囊肿在诊断后逐年增大，而24%保持不变或缩小，年轻患者囊肿生长速度快，老年患者囊肿生长速度慢，多房囊肿生长速度快，单房囊肿生长速度慢，囊肿生长速度与恶性变无相关性。 在没有肾囊性疾病的家族病史或慢性肾脏病的证据的情况下，多数单发和多发性肾囊肿是良性的。单纯肾囊肿是需要短期随访的，囊肿大小被认为是随访策略中的重要因素。由于体积增大（6-8 cm）或感染、出血或破裂等并发症，约2％-4％的肾囊肿可能在随访中会出现腰痛或血尿症状。 肾囊肿通常根据影像学检查分为Bosniak I, II, IIF, III, and IV级，通常I级和II级被认为是单纯囊肿，而其他被认为是复杂囊肿，随着级别的增高，囊肿的恶性可能也在增加，I, II, IIF, III和IV级的恶性可能分别为0-1%，0-10%，4.7-24%，＞50%和＞90%。如果囊肿中出现不规则增厚的分隔、不规则增厚的囊壁、囊肿内部不均质、密度增高、尤其出现可增强的囊内结节、厚壁分隔和囊壁需要密切关注，应及时就医。 肾囊肿是否需要手术取决于很多因素，大小并不是绝对手术指征，对于4-5cm及以上的囊肿，如果确定是良性的囊肿可以考虑手术，也可以观察，但如果囊肿造成肾脏积水或怀疑有恶性可能应手术治疗，术前还必须要排除肾盏憩室，重复肾，肾上腺囊肿，肾错构瘤，肾囊性肿瘤等疾病。目前肾囊肿的治疗尚无基于循证医学证据的指南,但基于文献资料，IV级囊肿和确定的III级囊肿应考虑手术干预；IIF级囊肿密切随访CT检查； I级和II级囊肿密切随访超声检查。图1. Bosniak I级良性囊肿，是临床上最常见的囊肿图2. Bosniak I级恶性囊肿（肾透明细胞癌）,临床极为少见图3. Bosniak II级良性囊肿（囊肿内少量细小分隔）图4. Bosniak IIF级良性囊肿（囊肿伴乳头状瘤）图5. Bosniak IIF级恶性囊肿（高密度囊肿，肾乳头状细胞癌）图6. Bosniak III级良性囊肿（肾脏淀粉样变）图7. Bosniak III级恶性囊肿（肾透明细胞癌）图8. Bosniak IV级恶性囊肿（囊内结节为肾透明细胞癌）